14.01.2021

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ARN et Covid-19, les mécanismes du virus passés à la loupe

Sommaire

[Série] Regards croisés de chercheurs sur la Covid-19 : biologie. Rencontre avec trois chercheurs de l'unité Architecture et réactivité de l'ARN de l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire (IBMC). Spécialistes des virus à ARN, ils ont mis à profit leur savoir pour étudier le SARS-CoV-2.

Franck Martin : le talon d’Achille de la Covid-19

Dès janvier 2020, Franck Martin s’intéresse à la Covid-19. « Notre laboratoire collabore depuis longtemps avec des laboratoires chinois, nous avions des contacts étroits, les nouvelles de Chine n’étaient pas bonnes et j’ai compris que c’était grave. » Rapidement, il commande le matériel nécessaire à l’étude du virus évitant ainsi les délais de livraison qui se sont considérablement rallongés pendant le premier confinement. Spécialisé dans les virus d’insectes à ARN, il découvre que l’extrémité 5’ du virus, essentielle à sa propagation, contient plusieurs structures en épingle à cheveux. « Elle permet au virus en injectant son ARN de recruter le ribosome – une machine moléculaire complexe qui synthétise les protéines en décodant l'information contenue dans les ARN messagers - pour le détourner vers la fabrication exclusive des protéines virales au détriment des protéines cellulaires », explique le chercheur évoquant un véritable piratage.

Grâce à un financement de la Fondation pour la recherche médicale, l'étude se poursuit et les chercheurs se penchent sur le mécanisme utilisé par le virus pour détourner le ribosome à son profit. « Nous avons remarqué que la première protéine fabriquée par le virus se colle sur le ribosome de la cellule hôte bloquant l’accès des ARN messagers de la cellule qui ne seront donc plus traduits. Et ce alors que le virus, lui, continue d’utiliser le ribosome grâce à une des structures en épingle à cheveux de l’extrémité 5’ qui agit comme une clé moléculaire pour ouvrir l’accès. » Pour le chercheur, cette petite structure en épingle à cheveux peut être considérée comme le talon d’Achille du virus. Mieux comprendre son fonctionnement pourrait permettre de développer des traitements antiviraux en complément à la vaccination. Sans oublier de lutter contre d’autres coronavirus qui possèdent également cette clé moléculaire.

Roland Marquet : les passagers mal intentionnés de la protéine N

Roland Marquet planche sur une autre étape de l’infection par le SARS-CoV-2, celle durant laquelle le virus part coloniser d’autres cellules. Depuis 10 ans, en collaboration avec le laboratoire de Tahir Rizvi situé aux Emirats arabes unis, il étudie les mécanismes par lesquels l’ARN génomique de virus à ARN est encapsidé afin de former des particules virales qui iront ensuite infecter d’autres cellules. Un mécanisme qui pourrait être ciblé par des traitements antiviraux. « Dès le printemps, il nous a paru logique de regarder le SARS-CoV-2. »

Chez les coronavirus, la protéine N interagit avec l’ARN génomique pour former une nucléocapside. Pour embarquer dans les particules virales uniquement l’ARN du génome du virus, la protéine doit pouvoir le discerner de ceux de la cellule. « Autrement dit, la protéine sélectionne uniquement les passagers utiles pour transmettre l’information génétique permettant l’infection d’autres cellules. Notre but à travers une étude in vitro est d’identifier les zones de l’ARN génomique auxquelles elle se lie. » Une fois la région identifiée, les chercheurs tenteront de déterminer une structure à haute résolution de cette zone.

Sébastien Pfeffer : la réponse immunitaire en ligne de mire

Sébastien Pfeffer, lui, est dans les starting-blocks. Avec son équipe, il a obtenu l’autorisation de détenir le virus à l’Insectarium. « Il devrait arriver bientôt », glisse le chercheur qui étudie des virus à ARN comme le chikungunya zika ou encore sindbis. Son sujet ? La réponse immunitaire innée : comment la cellule reconnait l’arrivée d’un acide nucléique étranger et enclenche la réponse immunitaire. Une réponse qui peut se traduire de deux manières. « Tout d’abord par la production d’interféron, une molécule fabriquée par la cellule qui signale l’infection. » Dans le cas d’infections au SARS-CoV-2, le problème c’est qu’il entraine une réponse immunitaire incontrôlée appelée aussi tempête cytokinique. L’équipe étudie aussi un autre mécanisme de défense antivirale ancestral : l’interférence par ARN. « Nous cherchons à déterminer le lien entre les deux. »

Autre aspect de la recherche : pour se multiplier, les virus doivent copier l’ARN afin de réaliser une synthèse ARN double brin qui est un des déclencheurs de la réponse immunitaire. « Détecter les mécanismes de reconnaissance de cet ARN double brin permettrait de cibler toute infection virale passant par cet ARN. » Enfin, Sébastien Pfeffer s’intéresse à de petits ARN non codants, les microARN. « L’an dernier, nous avons montré que le virus de sindbis détournait à son avantage certains microARN de la cellule. » Des recherches qui vont être appliquées au SARS-CoV-2 dès son arrivée au laboratoire.

 

3 questions à Franck Martin sur les vaccins à ARN messager

Qu’est-ce qu’un vaccin à ARN messager ? Pourquoi sa conception a-t-elle été si rapide ?

Le vaccin contient un ARN messager qui porte l’information génétique d’une protéine dans la cellule afin de lui faire fabriquer cette protéine. Dans le cas du virus SARS-CoV-2, il s'agit de la protéine spike responsable de la Covid-19. Cette dernière sera ensuite reconnue par le système immunitaire qui synthétisera des anticorps spécifiques dirigés contre elle. La stratégie des vaccins à ARN existe depuis plus de 20 ans mais a pris son véritable envol ces 10 dernières années, ce qui explique la rapidité de conception du vaccin. La technologie était déjà prête…

 

Quel avantage par rapport aux vaccins classiques ?

La protéine spike produite est exposée à la surface des cellules et est présentée aux cellules du système immunitaire. Ceci va déclencher la production d’anticorps spécifiques contre la protéine spike, mais aussi la production de lymphocytes cytotoxiques tueurs et enfin la production de lymphocytes T mémoire qui assureront une protection durable. Le vaccin permet donc de faire d’une pierre deux coups. Autre avantage : si un variant arrivait pour lequel le vaccin ne serait pas efficace, il suffirait de changer la séquence de l’ARN incorporé dans le vaccin pour l’adapter à la nouvelle souche. Un procédé très rapide contrairement à un vaccin traditionnel qui nécessite la production en grandes quantités des nouveaux variants, des cultures qui sont longues à mettre en œuvre.

 

Qu’est-ce qui est nouveau ?

Le problème, c’est que l’ARN est une molécule fragile, très sensible aux nombreuses enzymes présentes dans les cellules et qui le dégradent facilement. Pour rendre l’ARN plus stable, les vaccins utilisent des ARN modifiés qui résistent mieux à ces enzymes de dégradation. Autre gros progrès des vaccins actuellement proposés, c’est la manière d’encapsuler l’ARN pour qu’il arrive sans encombre à bon port dans les cellules.

 

Source

Lire l'article publié le 14/01/2021 sur le site de l'Université de Strasbourg.