Publié le 09.04.2021

 

Les microglies, ces cellules immunitaires cérébrales qui nous protègent ?

Dans une publication parue dans le Journal of Medical Virology, Jaouad Bouayed, chercheur en neurosciences à l'Université de Lorraine (LCOMS), et Torsten Bohn, chercheur au Luxembourg Institute of Health, mettent en évidence un lien étroit entre l’hyperactivité des microglies et la forme sévère de la Covid-19. 

Selon eux, un certain nombre de patients atteints de formes sévères de la Covid-19 ont des microglies déjà pré-activées ou sensibilisées. Ces cellules immunitaires du cerveau réagissent alors d’une façon très exagérée à l’infection au nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2, ce qui conduit, entre autres, à un orage cytokinique, c’est-à-dire à une production excessive ou anormalement régulée de cytokines entraînant une hyper-inflammation. Cette réponse inflammatoire explosive au niveau du cerveau potentiellement mortelle conduit plutôt à un sickness behavior mal-adaptatif du fait que le syndrome du comportement de la maladie sera prolongé et sévère alors qu’en réalité le sickness behavior devrait être une réaction adaptative et réversible facilitant la guérison d’une maladie.  

 

Factuel : Pourquoi le cerveau alors que la Covid-19 est une maladie respiratoire ? 

Jaouad Bouayed : « Même si la Covid-19 est une maladie principalement respiratoire, les manifestations neurologiques ont émergé comme une cause sérieuse de la morbidité et de la mortalité liées à la Covid-19. Des études ont démontré que les complications neurologiques et neuropsychiatriques, telles que les AVC, les maux de tête, l’ataxie, l’étourdissement, les convulsions, l’encéphalite et les troubles de la conscience ont touché entre 36% à 69% des patients hospitalisés suite à la Covid-19. Ces données suggèrent un rôle central des microglies compte tenu de leur implication dans de nombreuses maladies neurologiques et neuropsychologiques. » 

 

Factuel : Pourquoi les microglies ? 

Jaouad Bouayed : « Les microglies sont les cellules immunitaires du cerveau. Ces cellules, jouant un rôle clé dans l’immunité innée cérébrale, appartiennent au groupe des macrophages (phagocytes professionnelles) et assurent la fonction d’immuno-surveillance. Elles sont là pour protéger le système nerveux central mais une hyper-activation des microglies ne peut être sans conséquences délétères. Ces cellules immunitaires résidentes du cerveau peuvent être activées par une inflammation systémique (par ex. suite à une grippe) ou suite à un changement dans leur environnement cérébral dû par exemple à une lésion cérébrale ou à une entrée directe d’un pathogène. Les microglies une fois activées peuvent se proliférer, secréter les cytokines inflammatoires, migrer vers les sites lésés et peuvent mettre en place une activité phagocytaire pour éliminer, par exemple, les débris cellulaires, les virus ou les cellules mortes. Des études post-mortem réalisées sur des patients qui ont succombé à la Covid-19 ont montré clairement l’implication de ces cellules non-neuronales dans la sévérité de la maladie. Par exemple, l’autopsie du cerveau de 21 patients a mis en évidence que les microglies ont été massivement activées tout en formant des nodules dans le cerveau des défunts. Les microglies une fois activées adoptent un phénotype bien caractéristique, comme l’expression faciale change chez un individu quand il est en colère. Dans une autre étude post-mortem, l’autopsie du cerveau de 25 patients décédés par la Covid-19 a révélé que 80% de ces patients présentaient des modifications marquées en faveur de l'activation immunitaire microgliale ; 48% présentaient un degré modéré à sévère de la microgliose et de nodules microgliaux. Plusieurs clusters de microglies affichant une activation immunitaire élevée ont été observés. Il important de souligner que les microglies en plus qu’elles produisent des substances neurotoxiques telles que les cytokines pro-inflammatoires et les dérivés toxiques de l’oxygène, peuvent se livrer à une activité phagocytaire, en phagocytant même les neurones (la neuronophagie) ce qui a été suggéré dans au moins trois études post-mortem. Dans une étude post-mortem réalisée par une équipe allemande, il a été supposé que l’anosmie (perte d'odorat), qui est le symptôme neurologique le plus courant chez les patients Covid-19, est liée à l'astrogliose et à la microgliose au niveau du bulbe olfactif, une structure située à la base du cerveau qui achemine l’information olfactive ».

 

Factuel : Quelle est votre hypothèse pour expliquer les formes sévères de la Covid-19 ? 

Jaouad Bouayed : « Le vieillissement est un facteur puissant qui engendre la sensibilisation et la pré-activation des microglies du fait qu’il génère une inflammation chronique de bas grade. Le taux de mortalité général lié à la Covid-19 est estimé à environ 2% ; alors que chez les patients âgés, il est plutôt de l’ordre de 10%. Chez les patients de plus de 65 ans, le taux de décès est élevé jusqu’à 62 fois par rapport aux patients moins de 54 ans. Nous proposons que la réactivité de la microglie initialement pré-activée ou sensibilisée constitue une explication plausible pour les formes sévères de la Covid-19, en particulier chez les patients âgés et ceux portant des comorbidités. En effet, l’obésité, le diabète et le stress chronique constituent aussi des facteurs de sensibilisation des microglies du fait qu’ils sont accompagnés par une inflammation chronique de bas niveau. Ce n’est qu’en 2005 que nous avons commencé à connaitre chez le modèle animal puis plus tard chez l’être humain, que les microglies peuvent adopter un profil neurotoxique et répondre d’une façon exagérée si elles sont déjà sensibilisées. Les microglies déjà pré-activées par un défi pro-inflammatoire répondent d’une façon excessive et incontrôlée à un nouveau défi immunitaire même s’il est faible : c’est le principe d’une hyper-activation par deux défis immunitaires ou par deux ‘coups’ dont le premier est de nature sensibilisante. Donc deux individus vont répondre d’une façon totalement différente à un même défi immunitaire seulement par le fait que l’un d’entre eux a des microglies déjà pré-activées. Une microglie sensibilisée même si elle subit de nombreuses modifications morphologiques et intracellulaires, n’a pas une activité immunitaire plus élevée qu’une microglie au repos. Cependant, face à un défi immunitaire, une microglie déjà sensibilisée devient hyperactive en réagissant d’une façon agressive et disproportionnée par rapport à ce qu’elle devait faire ».

 

Factuel : Quelles sont les autres hypothèses qui expliquent les formes sévères de la Covid-19 ? 

Jaouad Bouayed : « Une hypothèse est valide tant qu’elle n’est pas infirmée. Je ne dis pas toutes, mais il est considéré par exemple qu’un segment génomique sur le chromosome 3 hérité de l’homme de Néandertal, porté par 50% de la population en Asie et 16% en Europe, pourrait être à l’origine des formes graves de la Covid-19. Il est aussi suggéré qu’une immunité préexistante contre les coronavirus hivernaux (HCoV), responsables chaque hiver de rhume banal (ou contre des coronavirus animaux que nous ne connaissons pas), pourrait protéger contre les formes sévères de la Covid-19 (l’hypothèse de l’immunité croisée). Il est aussi avancé pour expliquer ces différences interindividuelles que les individus plus jeunes ont une réponse plus forte de certaines composantes de l’immunité telles que l'interleukine-17. Chez les personnes âgées, les niveaux déjà plus élevés de stress oxydatif et de cytokines pro-inflammatoires les rendraient davantage prédisposées à un état hyper-inflammatoire. Certains auteurs privilégient la thèse d’un épuisement immunitaire ; cependant l’orage périphérique de cytokines constitue une explication plausible pour la défaillance des organes y compris les poumons, les reins, et le cœur. Des études ont montré que la carence en vitamine D serait liée au risque de développer à la fois une infection au SARS-CoV-2 et des formes graves de Covid-19. Certains chercheurs ont en déduit par conséquent que la vitamine D protègerait contre la tempête des cytokines mais une supplémentation inadaptée (un surdosage) pourrait aussi avoir des conséquences néfastes sur la santé.

Les récentes données issues des études post-mortem réalisées sur le cerveau sont en faveur d’un rôle central des microglies dans les formes graves de la Covid-19. Notre hypothèse des deux ‘‘coups’’ sur les microglies ajoute une pièce au puzzle des explications de la vulnérabilité face à la Covid-19, en suggérant que les patients présentant les facteurs de sensibilisation de ces cellules immunitaires résidentes du système nerveux central risquent de développer des formes graves comme leurs cellules non-neuronales sont déjà prédisposées pour répondre d’une façon démesurée et neurotoxique à l’infection au nouveau coronavirus. Cette nouvelle hypothèse constitue une perspective scientifique qui ouvrira de nouvelles voies d’investigation menant à une meilleure compréhension de l’évolution de la maladie vers des formes sévères ainsi qu’au développement d'interventions thérapeutiques appropriées, empêchant une activation excessive des microglies ».

 

Lien vers l'article complet.

 

Références

https://factuel.univ-lorraine.fr/node/16015

https://factuel.univ-lorraine.fr/node/15298

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120324867

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.26446

 

Source

Lire l'article publié le 09/04/2021 sur le site de l'université de Lorraine.