Publié le 09.12.2020

Revue succincte des connaissances scientifiques sur la maladie Covid 19 et sur le Coronavirus SARS-CoV-2

Sommaire

Le virus SARS-CoV-2

Son profil

SARS-CoV-2 est un virus enveloppé à ARN[1] appartenant à la famille des coronavirus, à laquelle appartient également les virus SARS-CoV et MERS-CoV. Il est légèrement plus grand que les virus de la grippe, du SRAS et du MERS, avec une taille en moyenne de 125 nanomètres. Son génome a été séquencé et est composé de 15 gènes, faisant partie des plus longs génomes chez les virus à ARN. Les fonctions de la majorité des protéines codées par ce génome sont connues : parmi elles, la protéine Spike (ou S) située à la surface de l'enveloppe virale qui joue un rôle clé dans l'entrée du virus dans la cellule cible.

Comme tous les virus à ARN, SARS-CoV-2 présente une fréquence de mutation élevée, mais moindre que la majorité des virus à ARN connus : pour exemple, il acquiert deux fois moins de mutations que le virus de la grippe et quatre fois moins que celui du VIH (référence 1). Ceci étant, la mutation du virus n'est pas nécessairement synonyme d'augmentation de sa virulence ou de modification dans la nature des cellules qu'il cible. Aucune mutation du virus n'a été identifiée comme provoquant ces types de changement.

Son mécanisme infectieux

SARS-CoV-2 se lie par l'intermédiaire de la protéine virale Spike aux récepteurs membranaires ACE2[2] présents à la surface de certaines cellules de l'organisme (les cellules nasales, la partie basse des poumons, la cornée, l'œsophage, la vésicule biliaire, l'iléon, le colon)(référence 2). Il fusionne alors avec la cellule cible, y libère son ARN et détourne la machinerie propre à la cellule qui se met à produire des copies du virus (ou virions). Ces copies bourgeonnent dans la cellule infectée, « s'enveloppent » d'une partie de ses membranes puis se disséminent hors de la cellule et vont infecter d'autres cellules.

Son origine

Les comparaisons de son génome avec d’autres virus orientent vers une origine dans le monde animal : le pangolin fut initialement identifié comme hôte intermédiaire entre la chauve-souris et l’homme (référence 3), mais cette hypothèse fait débat (référence 4). L’hôte intermédiaire n’a pas été formellement identifié. Aucune preuve ne permet de soutenir l'hypothèse d'une modification en laboratoire de ce virus (référence 4).

La maladie Covid 19

Populations à risque

Les populations ayant plus de risques de développer des formes graves sont les personnes âgées (déficit immunitaire global lié à l'âge avec notamment production d'anticorps moins affins) et celles présentant des comorbidités comme l'hypertension artérielle (30 % des cas de comorbidité) ou le diabète (19 %).Les traitements contre l’hypertension sembleraient entrainer une augmentation du nombre de récepteurs ACE2 à la surface des cellules, ce qui devrait théoriquement faciliter la pénétration du virus dans les cellules. Or, non seulement il n'existe pas de preuve que ces traitements soient contrindiqués durant l'infection, mais ils se sont avérés bénéfiques dans les études sur les animaux (référence 5). Modifier le traitement de ces patients a de ce fait été écarté.

Dans un premier temps, il était attendu que les comorbidités comme l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) prédisposeraient à l'infection par le virus et/ou à développer les formes les plus sévères de la Covid-19. Contre toute attente, lors des 4 premiers mois de pandémie, ces deux maladies ont été sous-représentées dans les comorbidités signalées. Un schéma similaire, non expliqué, avait été observé avec l'épidémie de SRAS en 2003. Néanmoins, pour les patients entrés en phase aiguë de la maladie, présenter une MPOC comme comorbidité est de mauvais pronostic (référence 6).

Des personnes sans facteurs de risque peuvent également contracter la Covid-19 et développer une forme grave, sans explication pour lors. Le nombre de malade est égal entre les sexes, mais parmi les personnes sévèrement touchées, une surmortalité masculine est constatée.

La population pédiatrique est largement épargnée par la maladie, la majorité des enfants étant asymptomatique. Plusieurs hypothèses sont avancées :

  • la réponse immunitaire évolue en fonction de l'âge, celle des enfants pourraient être plus adaptée pour ce pathogène ;
  •  l'existence d'une immunité croisée liée à des infections antérieures par d'autres coronavirus dont les enfants sont cibles (référence 7) ;
  • l'immaturité des récepteurs ACE2 chez l'enfants induisant un taux d'infection plus bas du virus pour ce type de cellules (référence 8).

Contagiosité

La transmission interhumaine du virus se fait surtout par l'intermédiaire de gouttelettes respiratoires et postillons, renfermant de très nombreux virions, notamment lors de toux et éternuements. Il peut alors soit entrer directement en contact avec des tissus cibles qu'il peut infecter, ou se retrouver déposé sur une surface[3] : par contact manuel suivi d'un toucher sur le visage (muqueuses de la bouche, du nez et des yeux), le virus pénètrera dans un nouvel organisme.

La période d'incubation dure 2 à 14 jours (5 jours en moyenne). Une récente étude de modélisation a conclu que l'infectiosité commence durant la phase d'incubation du virus, 2-3 jours avant les premiers symptômes de la maladie (référence 8). Les personnes infectées asymptomatiques peuvent aussi transmettre le virus.

Plusieurs données épidémiologiques tendent à montrer que la population pédiatrique est très peu vectrice de la maladie (référence 10).

Enfin, des analyses faites sur des animaux de compagnies (chats, chiens) ont révélé que certains étaient porteur sain du virus, mais il n'y a aucune preuve que les animaux de compagnie infectés soient vecteur de la maladie pour les personnes ou pour les autres animaux de compagnie (référence 11).

Plusieurs études dans le monde portant sur plus de 50 000 personnes démontrent que l'infection par le SARS-CoV-2 induit une immunité protectrice durant au moins 5 mois (références 12, 13, 14). Une récente étude rapporte un cas isolé d'une personne ayant été infectée à 2 mois d'intervalle par 2 variants du virus (référence 15). Il n'est donc pas possible d'exclure une potentielle re-contamination d'une personne par le virus, malgré une immunité active, si celui-ci a fortement muté. Il est à noter qu'une nouvelle infection par le SARS-CoV-2 ne signifie pas que le nouveau variant est plus virulent, mais que les protéines se trouvant à la surface du virus, et qui ont modifiées par la mutation, ne sont plus reconnues par le système immunitaire. 

Survie du virus dans l'environnement

Le temps de « survie » du virus en suspension sèche dans l'air (hors gouttelettes) est évalué à plus de 3 heures, sur du carton à plus de 24 heures et sur des surfaces sèches et lisses, comme le plastique ou l'inox, à plus de 72 heures (référence 11).

Néanmoins, les quantités de virus utilisées pour ces tests en laboratoire sont 1 000 fois plus importantes que celles que l'on retrouve lors de contaminations d'environnement extérieur par une personne infectée, laissant à penser que la survie du virus dans ces conditions est moindre que celles affichées dans cette étude et qu'il est probablement très peu contaminant.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, un transport aérien du virus par les systèmes de ventilation n’est pas à exclure (référence 17). Néanmoins, ne connaissant pas la dose minimale de virus à inhaler permettant d’infecter une personne, ni combien de particules virales restent infectieuses après ce type de transport aérien, il n’est donc pas possible d’affirmer avec certitudes que les systèmes de ventilations sont à l’origine de contamination par le SARS-CoV-2. En augmentant le taux de renouvellement de l’air et en réduisant la recirculation de l’air, les systèmes de ventilation bien entretenus (par l’installation, par exemple, de filtres permettant de retenir le virus) permettent de réduire la propagation du virus dans les espaces intérieurs.

Les symptômes/manifestations cliniques

La Covid-19 n'a pas les ‎mêmes effets en fonction des personnes atteintes (référence 12). Une partie des personnes atteintes n'ont aucun symptôme. La plupart des autres ne ressentent que des ‎symptômes bénins ou modérés : de la fièvre, ‎une sensation de fatigue, ‎une toux sèche, pour les plus courants. ‎Certaines éprouvent ‎des myalgies, ‎une congestion et/ou écoulement nasales, ‎des maux de gorge, ‎des diarrhées.

Cependant, environ 20 % des personnes malades présentent des symptômes plus graves et jusqu'à mortels, dont le syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc cytokinique[4].

Selon certaines observations cliniques, les très rares cas graves d’enfants se traduisent par un syndrome inflammatoire pluri-systémique (PIMS) (référence 18). En France, l’incidence des PIMS en lien avec la Covid 19 a été estimée en date du 5 novembre 2020, chez les moins de 18 ans, à 12,5 cas par million d’habitants (données Santé Publique France). .

Taux de létalité et mortalité

Le taux de létalité au niveau mondial (ratio nombre décès/nombre personnes diagnostiquées positives) a été réévalué à la baisse par l’Organisation mondiale de la santé et les Centers for Disease Control and Prevention : de 3 % au mois de janvier, il a été réévalué à près de 2,44 % au mois de novembre. Néanmoins, ce taux de létalité est calculé sur le nombre de cas déclarés et ne tient pas compte des cas non diagnostiqués (au nombre inconnu).

Le 2 novembre, une modélisation de l'Institut Pasteur indiquait que le taux de mortalité (comptabilisant donc toutes les personnes possiblement infectées par le SARS-CoV-2, y compris les personnes asymptomatiques) est évalué à 0,65 % en France (référence 19). Ce taux de mortalité évolue en fonction de l’âge : il est de 7,3 % pour les plus de 80 ans alors que celui de la population pédiatrique est de 0,001 %. Le taux de mortalité varie également selon le profil démographique des pays : le taux de mortalité de l’Italie, dont la moyenne d’âge est élevée, est de 0,77% ; contre celui au Kenya, qui possède une population jeune, évalué à  0,07%.

Les pistes curatives ou prophylaxiques

Il n'y a pas de médicament curatif reconnu selon l'Organisation mondiale de la santé au 1er mai 2020. Les traitements sont jusqu'à présent symptomatiques. Ils visent à suppléer les défaillances viscérales (cardiaques, pulmonaires, rénales). Des vaccins et des traitements médicamenteux sont à l'étude et font l'objet d'essais cliniques, parmi lesquels :

  • Des antiviraux ciblant la protéine Spike, protéine virale permettant l'accroche du virus aux cellules (griffithsine) ou inhibant la réplication du virus (Remdésivir, Ribavirine, Lopinavir/Ritonavir) ;
  • Des agents modulateurs de la réponse immunitaire de l’hôte tels que les corticostéroïdes (déxaméthasone) et les immunoglobulines (Tocilizumab). Ces traitements sont à destination des personnes gravement malades seulement et ont pour but de maitriser la sécrétion de cytokines en phase critique de la maladie.

321 candidats vaccins sont à l'étude en octobre 2020 selon l'OMS. Une quarantaine d'entre eux seraient en cours d'évaluation chez l'Homme, dont 11 en phase 3 des essais cliniques (références 20 et 21). Lors de cette phase des essais cliniques, la nature du traitement administré au patient (vaccin vs placebo) n'est connu qu'après obtention des résultats finaux, et ce afin de réduire l'influence de la subjectivité des participants et des cliniciens (notion de double aveugle) sur les essais. Les premiers résultats publiés dans la presse de ces essais, qui ont enrôlé plusieurs dizaines de milliers de participants (plus de 43 000 personnes pour Pfizer/BioNTech et plus de 30 000 participants pour le vaccin Moderna/NIAID), semblent indiquer des taux d'efficacité aux alentours de 90% dans les meilleurs cas. À titre de comparaison, le vaccin contre la grippe saisonnière présente une efficacité comprise entre 30% et 60%, en fonction des années et de la population vaccinée. Il convient toutefois d'attendre la publication de ces résultats et leur analyse par les instances d'évaluation des nouveaux médicaments aux États-Unis (FDA) et en Europe (EMA).

 
Le principe du vaccin est de présenter un pathogène, ici le SARS-CoV-2, au système immunitaire d'une personne afin qu'il apprenne à le reconnaître et à fabriquer des anticorps spécifiques aux protéines, nommées antigènes, se trouvant à la surface du virus. Alors, le système immunitaire de la personne, plus précisément ses anticorps, seront aptes à neutraliser le virus dans le cas d'une contamination future. Dans le cas du SARS-CoV-2, l'antigène le mieux reconnu par le système immunitaire est la protéine de surface du virus, Spike. C'est donc cette protéine qui est la cible de la majorité des vaccins contre le SARS-CoV-2.

Les techniques utilisées pour les 11 vaccins ayant atteint la phase 3 des essais cliniques sont de plusieurs types :

  • Les vaccins basés sur une version inactivée du virus original : le virus entier, contenu dans ces solutions vaccinales, ayant été tué chimiquement ou thermiquement, n'est plus infectieux. Quatre des 11 candidats appartiennent à cette catégorie : les vaccins de Sinovac Biotech (Coronavac), Sinopharm (2 formules vaccinales) et Bharat Biotech (Covaxin).
  • Les vaccins utilisant des vecteurs viraux non réplicatifs : un virus non pathogène pour l'Homme de la famille des adénovirus est modifié pour porter le gène de la protéine Spike. L'adénovirus, utilisé comme « véhicule », apporte à certaines cellules de la personne vaccinée le gène de la protéine Spike pour que ces cellules produisent la protéine Spike à leur surface. Le système immunitaire peut alors apprendre à reconnaitre la protéine Spike en « collaborant » avec les autres les cellules de l'organisme. Quatre des 11 candidats vaccins utilisent cette technologie : CanSino Biological (Ad5-nCov), Gamaleya Research (Spoutnik V), Janssen Companies et AstraZeneca (ChAdOxnCoV-19).
  • Les vaccins protéiques, constitués uniquement d'une ou plusieurs protéines du virus qui sont injectées à la personne pour que le système immunitaire les détecte et apprenne à les reconnaitre. Un seul candidat parmi les 11 appartient à cette famille : le vaccin Novavax (NVX-CoV2373), la protéine composante est dans ce cas la protéine Spike.
  • Les vaccins à ARN messager sont la dernière technologie utilisée pour les vaccins contre le SARS-Cov-2 : à l'instar des vaccins protéiques, aucun virus est inoculé à l'organisme. Ces vaccins sont constitués de l'information génétique nécessaire à produire la protéine Spike. Cette information n'est pas sous forme de gène (ADN) comme pour les vaccins viraux non réplicatifs, mais sous forme d'ARN messager, qui est l'étape intermédiaire entre l'ADN constituant le gène et la protéine d'intérêt. L'ARN messager correspondant à la protéine Spike est injectée dans les cellules de l'organisme et ce sont ces dernières qui produisent la protéine Spike qui sera reconnue par le système immunitaire. Deux candidats utilisent cette technologie : Moderna/NIAID (mRNA-1273) et Pfizer/BioNTech (BNT162b2).

En date du 1er décembre 2020, aucun vaccin issu des recherches françaises, y compris le vaccin protéique de Sanofi/GSK, n’a atteint la phase 3 des essais cliniques. De même, aucun n’a donné lieu à des publications scientifiques dans les revues à comité de lecture.

 

Notes

  1. Les virus sont constitués de matériel génétique (ADN ou ARN) entouré d'une structure protectrice. Certaines familles de virus possèdent une enveloppe extérieure supplémentaire, dérivée des membranes des cellules infectées (virus enveloppés).
  2. ACE2 Enzyme de conversion de l’Angiotensine : Ces récepteurs servent à réguler la pression artérielle et maintenir l'homéostasie – l'échange équilibré d'éléments chimiques nécessaires aux cellules dans un tissu.
  3. Voir « survie dans l'environnement »
  4. Lors d'une infection, certaines cellules du système immunitaire sécrètent des molécules, dites cytokines, jouant le rôle « messager » ayant pour rôle de coordonner et maitriser la réaction inflammatoire dans tout l'organisme permettant ainsi la résolution de l'infection. Mais dans certaines pathologies, la sécrétion de cytokines est si brutale et importante qu'au lieu de réguler l'inflammation, elle provoque des défaillances organiques parfois mortelles : c'est le « choc cytokinique ».

Références

(1) : The coronavirus is mutating - does it matter? Callaway. 8 Septembre 2020. Nature.

(2) : SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. 26 mai 2020. Sungnak et al. Nature medicine.

(3) : A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. 3 février 2020. Zhou et al. Nature.

(4) : Tracing the origins of SARS-CoV-2 in coronavirus phylogenies. Decroly et al. 10 aout 2020. Medecine/Sciences

(5) : Is the use of RAS inhibitors safe in the current era of COVID-19 pandemic? Lee et al. 20 mai 2020. Clinical hypertension.

(6) : Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? Halpin et al. 3 avril 2020. The Lancet, respiratory medicine.

(7) : Preexisting and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. Ng et al. 6 novembre 2020. Science

(8) : Insight into COVID‐2019 for pediatricians. Li et al. 18 mars 2020. Pediatric pulmonology.

(9) : Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. He et al. 15 avril 2020. Nature medicine.

(10) : Cluster of coronavirus disease 2019 (Covid-19) in the French Alps, 2020. 28 juillet 2020. Kostas et al. Clinical Infectious Diseases.

(11) : Can companion animals become infected with Covid-19? Almendros et al. 27 mars 2020. Veterinary record.

(12) : Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Wajnberg et al. 28 octobre 2020. Science

(13) : Covid-19: T cell response lasts for at least six months after infection, study shows. Wise. 2 novembre 2020. The BMJ

(14) : Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. Gudbjartsson et al. 1 septembre 2020. The new England journal of medecine.

(15) : Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study. Tilett et al. 12 octobre 2020. The Lancet

(16) : Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. van Doremalen et al. 16 avril 2020. The new England journal of medicine.

(17) : www.who.int

(18) : The wide spectrum of Kawasaki-like disease associated with SARS-CoV-2 infection. Berardicurti et al. 5 novembre 2020. Expert review of clinical immunology.

(19) : Age-specific mortality and immunity patterns of SARS-CoV-2. O'Driscoll et al. 2 Novembre 2020. Nature.

(20) : The COVID-19 vaccine development landscape. Le et al. 19 mai 2020. Nature review.

(21) :  Draft landscape of COVIS-19 candidate vaccines. www.who.int.

 

Source

Lire l’article publié le 09/12/2020 sur le site du CEA